宋 琪，刘丽丽，张清山，贺文茜△
(青岛大学附属青岛市中心医院 a.肿瘤内一科；
b.病理科，山东 青岛266042)
患者，女，41岁，因“左上腹痛伴腹胀、恶心、呕吐1月”于2019年12月23日就诊。2019年12月当地医院腹部CT示胃窦壁增厚伴胃腔狭窄，肝内多发占位，腹网膜增厚，大量腹盆腔积液，双侧附件区片团状增大。行腹腔置管引流，腹水蜡块病理找到恶性肿瘤细胞，予顺铂腹腔灌注治疗，效果欠佳。患者腹胀加重，不能进食。2020年1月于我科就诊，行肝穿刺活检病理示不除外血管源性肿瘤，行脂质体紫杉醇+表柔比星+特瑞普利单抗方案，并恩度腹腔灌注，1周期后腹胀症状好转，2周期后疗效评价疾病稳定，共完成6周期。2020年6月1日复查CT示胃窦占位、肝脏多发转移(肝脏多发稍低密度结节，最大者截面约53 mm×46 mm，边缘模糊，肝内胆管未见明显扩张，胃窦壁不规则增厚，见图1a)、盆腔囊实性占位均较前增大(盆腔示囊实性团块，边界不清，与子宫、直肠分界不清，见图1b)。病情进展，予行肝转移灶二次穿刺活检，病理示(肝脏穿刺活检)小细胞恶性肿瘤，结合免疫组化及EWSR1(22q12)基因重排检测(FISH )结果符合骨外尤文肉瘤/原始神经外胚层肿瘤。免疫组化结果：CAM5.2(个别+)、Syn(部分+)、CD56(-)、Ki67(阳性率约60%)、CK(-)、S-100(-)、CD117(+)、Desmin(-)、Vimentin(部分+)、CD99(+)、Fli-1(+)、EMA(-)、CD34(脉管+)。(FISH)EWSR1(22q12)基因重排检测阳性。诊断为骨外尤文肉瘤IV期。2020年6月予依托泊苷+异环磷酰胺+特瑞普利单抗+贝伐珠单抗治疗2周期，序贯腹腔病灶姑息调强放疗18次，DT 36GY。2周期后腹腔积液增多，再次引流腹腔积液并贝伐珠单抗灌注治疗。后因病情加重，不能耐受抗肿瘤治疗，予最佳支持治疗，于2020年10月临床死亡，总生存期11个月。
图1 患者腹部CT平扫图像 a：肝脏多发转移灶；
b：盆腔囊实性占位
讨论骨外尤文肉瘤是一种起源于软组织的小细胞高度恶性肿瘤，由Tefft等于1969年首次报道[1]。骨外尤文肉瘤发生率极低，约为0.6/10万，是尤文氏肉瘤的一种特殊少见病例，1995年至今国内文献共报道骨外尤文肉瘤病例41例，除2010年中山大学肿瘤防治中心报道18例为国内最大病例数以外[2]，其他文献多为个案。
根据2020年第5版WHO骨和软组织肿瘤分类，骨尤文肉瘤、原始神经外胚层肿瘤、骨外尤文肉瘤、Askin瘤(胸壁)统称为尤文氏肉瘤家族，其中骨外尤文肉瘤罕见，发生率低于所有肉瘤的1%[3]，仅占尤文氏肉瘤家族的15%～20%[4]，发病年龄呈双峰分布[5]。
骨外尤文肉瘤的诊断依赖于病理学，明确诊断需要结合形态学特征、免疫组织化学表型及FISH、二代测序等分子检测结果，二代测序的推广应用为骨外尤文肉瘤提供更为精准的诊断[1,6]：①骨外尤文肉瘤病理形态表现为小圆细胞肉瘤，但骨外尤文肉瘤光镜下大多数菊形团坏死结构，仅少部分病例可见[7]。②随着分子检测技术的应用，荧光原位杂交(FISH)、二代测序等分子检测方法常可辅助诊断，骨外尤文肉瘤分子遗传学显示以22q12染色体上EWS基因(EWSR1)与ETS基因家族的几种基因(FLI1、ERG、ETV1、ETV4、FEV)融合为特征。EWSR1与11号染色体上的FLI1融合，以及相应的t(11；
22)(q24；
q12)染色体易位导致的EWSR1-FLI1融合基因转录，最为常见占85%～90%，并将其作为诊断尤文氏肉瘤的特异性指标[8, 9]。可与尤文样肉瘤(如BCOR易位肉瘤、CIC易位肉瘤)、促纤维增生性小圆细胞肿瘤等鉴别诊断。③免疫组化可见CD99、Vimentin、Fli-1、NKX2.2阳性，可表达CD56、Syn、NSE，部分病例表达S-100，灶性表达CK、EMA、Desmin。其中CD99在骨外尤文肉瘤中强敏感性表达，几乎为100%，可做为阴性排除[10]，与恶性淋巴瘤、小细胞癌以及其他镜下表现为小圆细胞肿瘤相鉴别。存在基因融合的尤文肉瘤中可见Fli-1细胞核免疫阳性；
NKX2.2在90～95%的ES细胞核表达，特异性89%[11]。
目前骨外尤文肉瘤治疗提倡结合手术和放化疗的综合治疗，可有效提高患者5年生存率[12]。但骨外尤文肉瘤不良预后与许多因素有关，确诊时就已发生远处转移者，预后极差，建议持续化疗、姑息手术或姑息放疗[13]。
骨外尤文肉瘤对化疗敏感，联合化疗方案包括异环磷酰胺和/或环磷酰胺、依托泊苷、阿霉素、长春新碱等，目前多柔比星和异环磷酰胺是应用最广的两种化疗药物。但因恶性程度高，目前治疗手段效果有限，近年免疫检查点抑制剂、靶向药物的应用也在积极探索中，并显示出临床疗效。前期SARC028研究[14]结果显示，帕博利珠单抗在晚期软组织肉瘤中有较好疗效[15]。近期我国张星等[16]开展的一项探究PD-1单抗特瑞普利单抗联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗难治及晚期肉瘤的单臂、开放II期临床试验正在进行中，初步取得了较好的客观缓解率和生存率，部分患者缓解时间较长，为晚期肉瘤患者提供了新的治疗思路。特瑞普利单抗用于治疗晚期肉瘤也已获得美国食品药品监督管理局(FDA)授予的孤儿药资格认定。多种靶向药物在肉瘤治疗领域也取得突破，包括神经营养酪氨酸受体激酶抑制剂、抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂、Zeste同源增强子2抑制剂、血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体抑制剂等[17]。
本例患者病期晚，发病即合并多发远处转移，病情进展快，一般状况差，外院化疗药物灌注治疗效果欠佳，亟需控制病情，缓解症状，一线应用含阿霉素类双药方案化疗，并联合特瑞普利单抗、恩度治疗，患者症状明显缓解，体力状况评分改善，无进展生存期5个月，且安全性良好。二线治疗含异环磷酰胺双药方案，结合EICESS-92研究[18]结果，加入依托泊苷的含异环磷酰胺方案，患者在接受额外的依托泊苷治疗后能够取得更好的生存率，选择加入依托泊苷，并继续联合免疫、靶向治疗。
通过本病例的治疗，我们体会到骨外尤文肉瘤是一种罕见病，恶性程度高，早期诊断存在困难，应尽可能通过手术或穿刺等方式获取病理组织，并结合形态学特征、免疫组织化学表型及FISH、二代测序等分子检测结果明确诊断，手术联合放化疗仍是目前骨外尤文肉瘤的主要治疗手段，而晚期转移患者获益有限，通过联合ICIs、分子靶向药物等治疗有望进一步提高疗效、延长患者生存，但仍需进一步临床试验进行分析和研究。
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